过程检测技术 过程检测技术是指为了确保最终产品质量，通过测量关键过程参数(CPP)，评估对关键质量属性(CQA)的影响，实现生产设计、分析和过程控制的一系列机制和方法，这是FDA对过程检测技术的定义，英文简称PAT。自2002年开始，FDA积极呼吁制药企业更好地“理解与控制制造过程”，采用过程测量技术(PAT)工具，以提高设备利用率，提高工艺人员对过程的理解程度，节约成本和降低消耗。在线pH测量、在线溶氧测量、在线浊度测量和在线TOC测量，均属于目前国际上使用的PAT工具中的一类，本文重点阐述制药行业中用于协助生物反应器(发酵罐)以及下游分离纯化加工过程的在线pH值检测。 工业在线pH值测量 工业生产中，物质经历着各种变化，相当一部分反应伴随着氢离子浓度的变化，因此检测水相溶液中氢离子浓度的大小尤为重要，即pH值检测。pH值测量有两种方法：比色法(pH试纸和比色皿)和电位法，而电位法是能够实现连续在线测量和过程监控的唯一方法，并且可以获得精确且结果可重复的pH值。通常，工业pH测定范围在0~14之间，分辨率可达±0.01pH(1mV)，相对准确度在±0.03pH(2mV)左右。一套工业在线pH测量系统通常由pH电极、pH变送器、电极护套及电缆等四部分构成 制药生产的在线pH值测量 在线pH值检测常用于制药行业上游发酵工艺、药物化学合成工艺以及下游分离纯化等工艺点。以发酵工艺的过程检测为例，pH值是在发酵工艺过程最重要的表征参数之一。例如盘尼西林的生产，即P.黄青霉素的发酵，整个发酵过程都需要对pH值进行严密的监测和控制。根据微生物生长规律，发酵初期的环境pH值需小心控制，并保持在4.5-5.5的范围之间，以保证微生物的良好生长。因为初级阶段葡萄糖的代谢和大量氨的消耗会降低整个发酵环境的pH值。如果发酵基质的pH值没有良好的监测和调节，微生物生长受抑制，整个发酵过程时间会被延长，即获得产品的生产时间也会延长。而在产物生成阶段，由于大量消耗葡萄糖，微生物开始代谢其它糖类和氨基酸化合物，代谢释放积聚大量的氨会引起pH值的缓慢上升。此时发酵工艺需稳定在pH值7.0左右，直至产物产生，工艺人员一般会用磺酸调节pH值，保持整个发酵环境处于最优条件。最后，至发酵终点产物生成结束。图2展示了应用于发酵的在线pH值测量系统。
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